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          二甲雙胍格列吡嗪片
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          通用名稱: 二甲雙胍格列吡嗪片
          商品名稱: 二甲雙胍格列吡嗪片
          英文名稱: Metformin Hydrochloride and Glipizide Tablets
          漢語拼音: Erjiashuanggua Geliebiqin Pian
           
            【成 份】

          本品為復方制劑,其組份為:每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg。

            【性 狀】
          本品為白色薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。
            【適 應 癥】

          本品用于2型糖尿病的初始治療;用于改善單獨采取飲食、運動療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

            【規 格】

          每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg。

            【用法用量】

          本品應根據有效性和耐受性進行個體化給藥,且不得超過最大推薦給藥劑量即每日2000mg二甲雙胍/20mg格列吡嗪。本品應與食物一起服用且從較低劑量開始給藥,按下述法逐步增大劑量以避免發生低血糖(主要由格列吡嗪引起),降低胃腸道不良反應(主要二甲雙胍引起),對于個體患者可以確定能充分控制血糖的最低有效劑量。

          在初始治療及劑量調整時期,應采取適當的血糖監測措施以檢測患者對本品的治療反應,并確定最低有效劑量。此后應每間隔三個月左右測定HbAlc(糖化血紅蛋白)值以評估治療的有效性。對所有2型糖尿病患者的治療目的是降低FPG、PPGHbAlc,盡可能使其達到或接近正常值。較理想的是使用HbAlc值來評價對治療的反應,因為該值比僅用FPG能更好地反映長期血糖控制情況。

          沒有進行專門研究來考察使用格列吡嗪(或其他磺脲類藥物)加二甲雙胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在這些患者中可能出現血糖控制的變化,發生高血糖或低血糖,2型糖尿病患者治療方式的任何變化都應密切采取適當的監測措施。

          本品作為初始治療

          對于僅采用飲食及運動療法不能滿意控制高血糖的2型糖尿病患者,推薦的起始劑量為本品(250mg/2.5mg)每日1次,每次一片,與食物一起服用。對FPG值在280-320mg/dL范圍內的患者可考慮起始劑量為二甲雙胍格列吡嗪(250mg/2.5mg),每日2次。本品在FPG值超過320mg/dL患者中的有效性尚未確立。為了將血糖控制在適當的水平,劑量增大方式可采取每隔2周每日增加一片,直到達到最大劑量每日二甲雙胍格列吡嗪1000mg/10mg2000mg/10mg,并且分次服用。在使用本品進行初始治療的試驗中,尚沒有每日給藥總劑量超過2000mg/10mg的臨床使用經驗。

          特殊患者人群

          不推薦本品在孕婦或兒童患者中使用。由于存在腎功能降低的可能性,本品在老年患者中應采用保守的初始及維持劑量,任何劑量調整前都應該對腎功能進行評估,一般情況下,老年患者、過度疲勞以及營養不良的患者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發生低血的風險。特別在老年患者中,必須對腎功能進行監測以預防出現與二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒癥(見【注意事項】:“警告”)。

            【不良反應】
          二甲雙胍格列吡嗪片
          在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片進行初始治療的24周雙盲臨床試驗中,172例患者接受二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg,173例患者接受二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg,170例患者接受格列吡嗪,177例患者接受二甲雙胍,在這些治療組中最常出現的臨床不良反應見表1。
          表1  初始治療研究中各組﹥5%的臨床不良反應
          不良反應
          患者數(%)
          格列吡嗪5mg片
          N=170
          二甲雙胍500mg片
          N=177
          二甲雙胍格列吡嗪
          250mg/2.5mg片
          N=172
          二甲雙胍格列吡嗪
          500mg/2.5mg片
          N=173
          上呼吸道感染
          12(7.1)
          15(8.5)
          17(9.9)
          14(8.1)
          腹瀉
          8(4.7)
          15(8.5)
          4(2.3)
          9(5.2)
          頭暈
          9(5.3)
          2(1.1)
          3(1.7)
          9(5.2)
          高血壓
          17(10.0)
          10(5.6)
          5(2.9)
          6(3.5)
          惡心/嘔吐
          6(3.5)
          9(5.1)
          1(0.6)
          3(1.7)
          在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片作為二線治療的18周雙盲臨床試驗中,87例患者接受二甲雙胍格列吡嗪,84例患者接受格列吡嗪,75例患者接受二甲雙胍,在臨床中最常出現的不良反應見表2。
          表2  二線治療研究中各組﹥5%的臨床不良反應
          不良反應
          患者數(%)
          格列吡嗪
          5mg片a
          N=84
          二甲雙胍
          500mg片a
          N=75
          二甲雙胍格列吡嗪
          500mg/5.0mg片a
          N=87
          腹瀉
          11(13.1)
          13(17.3)
          16(18.4)
          頭痛
          5 (6.0)
          4 (5.3)
          11(12.6)
          上呼吸道感染
          11(13.1)
          8(10.7)
          9(10.3)
          肌肉骨骼疼痛
          6 (7.1)
          5 (6.7)
          7 (8.0)
          惡心/嘔吐
          5 (6.0)
          6 (8.0)
          7 (8.0)
          腹痛
          7 (8.3)
          5 (6.7)
          5 (5.7)
          泌尿道感染
          4 (4.8)
          6 (8.0)
          1 (1.1)
          a:格列吡嗪劑量固定為每日30mg,調整二甲雙胍和二甲雙胍格列吡嗪的劑量
          低血糖
          在一項使用二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg和500mg /2.5mg的對照初始臨床試驗中,出現低血糖癥狀(如頭暈、發抖、出汗、饑餓感)以及手指血糖測定結果≤50mg/dL的患者數量分別為:格列吡嗪5例(2.9%),二甲雙胍0例(0%),二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例(7.6%),二甲雙胍格列吡嗪500mg /2.5mg16例(9.3%)。接受二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg或二甲雙胍格列吡嗪500mg /2.5mg的患者中,9例(2.6%)患者因低血糖癥狀停藥,其中一例必須接受治療。在一項使用二甲雙胍格列吡嗪500mg/5.0mg的對照二線治療臨床試驗中,出現低血糖癥狀以及手指血糖測定結果≤50mg/dL的患者數量分別為:格列吡嗪0例(0%),二甲雙胍1例(1.3%);二甲雙胍格列吡11例(12.6%),1例(1.1%)患者因低血糖癥狀需要停藥,沒有患者因發生低血糖癥狀需要治療。
          胃腸道反應
          在初始治療試驗中最常發生的不良反應為腹瀉和惡心/嘔吐,使用兩種規格的二甲雙胍格列吡嗪片,這些癥狀的發生率低于使用二甲雙胍治療。有4例(1.2%)患者在初始治療時因胃腸道反應停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。在二線治療中,使用二甲雙胍格列吡嗪、格列吡嗪和二甲雙胍發生的腹瀉、惡心/嘔吐以及腹痛等胃腸道癥狀情形基本相似。有4例(4.6%)患者在二線治療試驗中因胃腸道不良反應停止服用二甲雙胍格列吡嗪片。
            【禁 忌】

          本品在以下患者中禁用:

          1可能由于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞和敗血癥所引起的腎病或腎功能不全患者(例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dL,女性≥1.4mg/dL或肌酐清除異常)。

          2)需要治療的充血性心臟衰竭患者。

          3)對格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過敏患者。

          4急慢性代謝性酸中毒,包括伴有或不伴昏迷癥狀的糖尿病酮癥酸中毒患者。糖尿病酮癥酸中毒須用胰島素治療。

          5接受血管內注射碘化造影劑患者應暫停使用本品,因為這類產品可能導致急性腎功能改變。

            【注意事項】

          1、警告

          鹽酸二甲雙胍

          乳酸性酸中毒

          乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝性疾病,發生的原因可能是由于給予二甲雙胍列吡嗪片治療時二甲雙胍在體內的蓄積。發生該癥的致死率約50%。乳酸性酸中毒的發生可能與多種病理生理條件有關,包括糖尿病以及當出現顯著的組織低灌注和血氧不足。乳性酸中毒的特征表現為血液中乳酸水平升高 (5mmol/L)、血pH降低、伴有陰離子間隙加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質紊亂。當二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因時,通常二甲雙胍的血漿濃度水平﹥5µg/ml。

          據報道,接受鹽酸二甲雙胍的患者發生乳酸性酸中毒的概率非常低(約0.03/1000患者一年,約0.015致死例/1000患者一年)。所報道的病例主要發生在有顯著腎功能不全的糖尿病患者中,包括內源性腎病和腎低灌注患者,且通常在同時進行多重內外科治療以接受多種藥物的患者中。充血性心衰患者必須接受藥物治療,尤其是患有非穩定性或急性衰容易出現低灌注和血氧不足的危險的患者,是發生乳酸性酸中毒的高危人群。發生乳酸酸中毒的危險隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加,采取定期監測服用二甲雙患者的腎功能以及服用最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸性酸中毒發生的危險,對接受治療的老年患者應密切監測腎功能。對于年齡≥80歲的患者,只有在通過測定肌酐清除率顯示腎功能沒有降低后才能使用本品,因為這類患者較易發生乳酸性酸中毒。當出現任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關的癥狀時應立即停止服用本品,因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力,本品應避免在帶有臨床或實驗室肝病癥狀的患者中使用。服用本品的患者應避免急性或慢性過量酒精的攝入,因為酒精會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用,另外,在接受血管內造影術或任何外科手術前應暫時停止使用本品。

          乳酸性酸中毒癥的發生起初往往比較輕微,僅伴有一些非特異性癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特異性腹部不適等?赡艹霈F相關的體溫降低、低血壓、伴有更明顯酸中毒癥狀的抵抗性慢性心律失常;颊咭约搬t生充分意識到出現這些癥狀的可能的重要義,應告知患者在出現這類癥狀時立即通知醫生,并停止使用本品,血清電解質、酮、血糖,特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都具有重要的參考價值。一旦患在使用某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪后穩定下來,這時出現的胃腸道癥狀(這種癥狀在使二甲雙胍治療初始時較為常見)可能與藥物無關的。此后發生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其他嚴重的疾病所引起的。

          服用本品的患者空腹時靜脈血漿中的乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol /L時并不意味著可能會發生乳酸性酸中毒,這種情形可用其他機制進行解釋,例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運動或樣品處理中的技術問題。

          對于缺少患有酮癥酸中毒(酮尿和酮血癥)跡象卻伴有代謝性酸中毒癥的糖尿病患者,可懷疑其可能發生了乳酸性酸中毒。

          乳酸性酸中毒癥是一種嚴重的急診疾病,患者必須入院治療,正在服用本品的乳酸性酸中毒患者應立即停止使用本品,并迅速采取常規支持療法。因為二甲雙胍可被透析除去(在血液動力學良好的條件下其清除率可達到170ml/min),推薦立即進行透析以校正酸中毒并除去蓄積的二甲雙胍,這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復病情。

          2、對增加心血管死亡率風險的特別警告

          據報道,與僅采用飲食或飲食加胰島素療法比較,服用口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關。這項警告是根據大學聯合糖尿病活動(UGDP)為評價降糖藥在預防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發作所進行的一項長期前瞻性研究的結果得出的,該項研究有823例患者參加,被隨機分為4組。

          UGDP報道采用飲食加固定劑量甲苯磺丁脲(每日1.5g)治療5-8年患者,其心血管死亡率大約是單純采用飲食療法的2.5倍,沒有發現總體死亡率的明顯升高,但由于心血死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲,限制了對總體死亡率是否增加的研究機會。盡管對些結果的解釋尚有爭議,UGDP的研究還是對提出這項警告提供了足夠的根據;颊邞告知使用格列吡嗪的潛在風險和益處以及可替代的其他治療方式。

          雖然在這項研究中只包括了一種磺脲類藥物(甲苯磺丁脲),從安全角度考慮認為這項警告也適用于此類藥物中的其他降糖制劑,因為它們具有相似的作用方式以及化學結構。

          3.一般注意事項

          二甲雙胍格列吡嗪片

          低血糖

          本品可引起低血糖,因此,為避免出現潛在的低血糖,適當地選擇病人、劑量以及正指導病人用藥非常重要。當熱量攝取不足,緊張的運動后熱量補充不夠或同時使用其他降糖劑或飲酒會增加低血糖發生的風險。腎功能不全可導致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍水平的升高。肝功能不全可能會增加格列吡嗪的藥物水平以及糖異生能力的減弱,這兩種情形都可能增加低血糖發生的風險。老年、過勞、營養不良的病人以及腎上腺或垂體功能不全、酗酒的患者更易發生低血糖。低血糖癥狀在老年人以使用及β-腎上腺素阻滯劑人群中往往比較難以被識別。

          格列吡嗪

          腎病和肝病

          格列吡嗪在肝和/或腎功能損害患者中的代謝和排泄速度可能減慢,如果在這類患者中出現低血糖癥狀,則低血糖持續的時間可能會延長,對此應采取適當的處理措施。

          鹽酸二甲雙胍

          腎功能的監測

          已知二甲雙胍主要經腎臟排泄,二甲雙胍蓄積以及乳酸性酸中毒癥發生的風險會隨腎臟受損程度而增加,因此,血清肌酐水平超過其年齡正常值上限的患者不得使用本品。對老年患者,應仔細調整本品使用劑量使其達到能夠充分控制血糖的最低劑量。因為年齡增加與腎功能降低有關,在老年尤其是≥80歲的患者中,應定期對腎功能進行監測,一般不得將本品增加至最大劑量。在開始使用本品治療以及此后至少每年一次對患者的腎功能進行估并確認為正常。對于預期可能發展成腎功能不全的患者應增加腎功能評估的頻率,如出現腎功能損害的跡象應停止使用本品。

          與可能影響腎功能及二甲雙胍分布的藥物合用

          對可能影響腎功能或引起血液動力學明顯改變,或可能干擾二甲雙胍分布的藥物,例如通過腎小管分泌清除的陽離子型制劑,聯合用藥時要慎重(見【藥物相互作用】)。

          接受血管內注射碘化造影劑研究(例如,血管內給予碘化劑的靜脈造影,膽管造影,血管造影和計算機X-線斷層攝影掃描)。

          接受血管內注射碘化造影劑研究可導致急性腎功能變化,與接受二甲雙胍患者出現乳酸性酸中毒有關(見【禁忌】)。因此,任何準備進行這項研究的患者在研究開始前、進行過程中以及完成后48小時內都應暫時停止使用本品,只有對腎功能進行再評估并確認為正常后才能重新服用。

          缺氧狀態

          不管是何種原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其有缺血癥狀的情形均與乳酸性酸中毒癥有關,也可能引起腎前性氮血癥。當使用本品的患者出現這類癥狀時應立即停止給予本品。

          外科手術過程

          在接受任何外科手術時應暫時停止給予本品的治療(除非手術很小,食物以及液質的攝取不受到限制),只有在患者恢復口服攝取功能以及腎功能再評價為正常后才能重新使用本品。

          酒精攝入

          已知酒精能增強二甲雙胍對乳酸的代謝作用,故應提醒患者在接受二甲雙胍治療時不要急性或慢性攝入過量酒精。由于對肝臟糖異生功能的影響,酒精可能增加低血糖發作的風險。

          肝功能損害

          由于受損的肝功能曾與一些發生乳酸性酸中毒癥的病例有關,本品一般應避免在患有臨床或實驗室肝病的患者中使用。

          維生素B12水平

          在二甲雙胍29周的臨床對照試驗期間,約7%的患者之前正常的血清降低至亞正常水平,但沒有出現任何臨床表現。這種降低可能是由于干擾了B12B12-內在因子復合物中的吸收所致,與貧血癥幾乎沒有關系,并且在停用二甲雙胍或補充B12后迅速得到恢復。建議接受二甲雙胍治療的患者每年測定一次血液學參數,如發現明顯的異常應調查原因并采取合適的處理措施。

          某些個體(維生素B12或鈣的攝取或吸收不足)似乎更易于形成維生素B12亞正常水平。在這類患者中,有必要每23年進行一次例行的血清維生素B12水平測定。

          此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態的變化

          對此前使用二甲雙胍已充分控制癥狀但又出現實驗室檢查異;蚺R床病情(特別是定義模糊或不明確的疾。┑2型糖尿病患者應立即進行評估,考察是否發生酮癥酸中毒或酸性酸中毒癥。評估應包括血清電解質和酮、血糖,如果需要還有血pH值、乳酸鹽、丙酸鹽以及二甲雙胍的水平。如出現任何類型的酸中毒都應立即停止給予本品,并采取適當的校正措施。

          4、給患者的信息

          二甲雙胍格列吡嗪片

          患者應被告知使用本品的潛在風險和受益以及可替代的其他治療方式。也要告知他們堅持飲食治療,有規律的運動方案,以及定期檢測血糖、糖化血紅蛋白、腎功能以及血液參數的重要性。

          應向患者說明與二甲雙胍治療有關的乳酸性酸中毒的風險,它的癥狀以及形成的條件(見【注意事項】:警告)。要建議患者如出現不能解釋的過度呼氣、肌痛、不適、嗜睡及其它非特異性癥狀應立即停止使用本品并通知醫生。如果患者已穩定在某一劑量的二甲雙胍列吡嗪上,此時出現的胃腸道癥狀(這種癥狀在開始使用二甲雙胍治療時較為常見)可能是與藥物無關的,此后發生的胃腸道癥狀可能是因乳酸性酸中毒癥和其他嚴重疾病引起的。

          患者以及負責監護的家庭成員應了解低血糖的危險,其癥狀、治療方法以及形成的原因。

          應告知患者在使用本品時應避免過量酒精攝入。

          5、實驗室檢測

          應周期性檢測患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白HbAlc,以監測治療反應。

          在治療初始以及此后至少每年周期性監測患者的血液學參數(如血色素/血容積以及紅血胞的指數)。在二甲雙胍治療時出現巨紅細胞性貧血的情況極為罕見,如果懷疑出現了這種癥狀,則應排除維生素B12缺乏癥。

            【孕婦及哺乳期婦女用藥】
          孕婦及哺乳期婦女禁用。
            【兒童用藥】
          本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立,故兒童禁用本品。
            【老年用藥】
          無論在初始治療或二線治療試驗中,均沒有發現老年患者與較年輕患者之間總體有效性和安全性有任何差異。在其他報道的臨床實踐中也沒有發現老年患者與較年輕患者之間反應性的差異,但不能排除年齡較大個體患者有更高的敏感性。
            【藥物相互作用】

          二甲雙胍格列吡嗪片

          某些藥物具有升血糖的趨勢,可能會導致血糖失控,這些藥物包括噻嗪類及其他利尿,皮質類固醇、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經藥、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當正接受本品治療的患者使用這些藥物時,則應密切觀察患者血控制不良的情況。當接受本品治療的患者停止使用這些藥物時應密切觀察患者出現低血糖。二甲雙胍與血漿蛋白結合率幾乎可以忽略不計,故與和血清蛋白廣泛結合的磺脲類藥物相比,二甲雙胍與蛋白結合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯霉素和丙磺舒發生相互作用的可能性很小。

          格列吡嗪

          某些藥物可增強磺脲類的降血糖作用,這些藥物包括非甾體抗炎藥、氮雜茂類以及其他具有高蛋白質結合的藥物水楊酸類、磺胺類、氯霉素、丙磺舒、香豆素、單胺氧化酶抑制劑和β-腎上腺素阻滯劑,當接受本品治療的患者使用這類制劑時,應密切注意觀察出現低血糖,當接受本品治療的患者停止使用這類制劑時,則應密切觀察血糖控制不良的情況。體外與人血清蛋白結合試驗研究顯示格列吡嗪的結合方式與甲苯磺丁脲不同,并且不與水楊酸鹽和雙香豆素發生相互作用。但將這些結果推及至臨床情形以及本品與這類制劑合用時應慎重。

          據報道口服咪康唑與降糖藥可能出現相互作用導致嚴重低血糖,但尚不清楚通過靜脈、局部和陰道給予咪康唑制劑是否也會發生這種相互作用。在健康志愿者中進行的安慰劑對交叉研究顯示了同時給予氟康唑和格列吡嗪會產生這種作用,所有受試者先單獨服用格列嗪,然后口服氟康唑100mg,每天一次,共7天,使用氟康唑后格列吡嗪的藥-時曲線下面積(AUC)平均增加了56.9%(范圍:35%-81%)。

          鹽酸二甲雙胍

          速尿

          在健康試驗者中進行的單劑量、二甲雙胍-利尿劑的藥物相互作用結果顯示,兩種藥的藥代動力學參數均受到同時給藥的影響,利尿劑使二甲雙胍的血漿和血Cmax增加22%及血AUC增加15%,而二甲雙胍的腎臟消除率沒有明顯變化。當與二甲雙胍合用時,利尿劑的CmaxAUC分別比單用時減少31%12%,最終半衰期降低32%,但腎臟消除率沒有明顯變化,尚沒有關于二甲雙胍與利尿劑長期合用相互作用的資料。

          硝苯地平

          在健康志愿者中進行的單劑量、二甲雙胍-硝苯地平的藥物相互作用結果顯示,同時給予硝苯地平分別使二甲雙胍的血漿CmaxAUC增加20%9%,尿中的排泄量增加。Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平似乎能增強二甲雙胍的吸收,但二甲雙胍對硝苯地平的影響非常小。

          陽離子藥物

          經腎小管清除的陽離子藥物(如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎納定、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐胺嘧啶或萬古霉素)理論上通過競爭普通腎小管運輸系統而能與二甲雙胍發生相互作用。在正常健康志愿者中進行的單劑量和多劑量、二甲雙胍-西米替丁藥物相互作用研究證實了二甲雙胍與口服西米替丁的相互作用,二甲雙胍在血漿和全血中的峰濃度增加60%,在兩者中的AUC增加40%,單劑量研究中的清除半衰期沒有變化。二甲雙胍對西米替丁的藥代動力學沒有影響。雖然這種相互作用只是理論上的(西米替丁外),對于正在接受主要經近腎小管分泌系統分泌的藥物的患者應密切監測,并建議對二甲雙胍格列吡嗪和干擾藥物的劑量進行調整。

          其他

          在健康志愿者單劑量藥物相互作用研究中,二甲雙胍和心得安以及二甲雙胍和布洛芬的藥代動力學不受同時給藥的影響。

            【藥物過量】
          磺脲類包括格列吡嗪的藥物過量可導致低血糖,未出現意識喪失和神經癥狀的輕度低血糖癥狀應采取積極的口服葡萄糖以及調整給藥劑量和/或飲食方式等措施進行治療。應持續對患者進行密切監測直到確信患者已脫離危險。嚴重的低血糖反應如昏迷、癲癇發作以及其他神經損害的發生率很低,但需要給予急診處理以及住院治療。如果懷疑或診斷患者為低血糖引起的昏迷,應立即靜脈注射濃度為50%的葡萄糖溶液,隨后靜脈輸注濃度較稀的10%葡萄糖溶液。輸注速度為維持血糖水平高于100mg/dL,因為即使在臨床上出現明顯的恢復后也可能再次發生低血糖,故應密切監測患者至少24-48小時。肝病患者血漿中格列吡嗪的消除期將會延長,因為格列吡嗪大部分與蛋白結合,透析可能不會取得效果。
            【藥理毒理】
          藥理作用
          本品為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復方制劑,兩種藥物通過互補的作用機制,改善2型糖尿病患者的血糖控制。
          格列吡嗪是通過刺激胰腺分泌胰島素達到其快速降血糖的作用,這種作用依賴于胰島中β細胞的功能。胰腺外效應在磺脲類口服降糖藥物的作用機制中也起部分作用。長期使用格列吡嗪降血糖的作用機制尚不清楚。在人體中,格列吡嗪可刺激膳食反應性胰島素的分泌,增強糖尿病患者的食物促胰島素分泌作用。長期使用格列吡嗪空腹胰島素水平也未見升高。在使用格列吡嗪治療至少6個月后,餐后胰島素的反應仍持續增強。
          鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性,降低基礎血糖和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成,減少腸道對葡萄糖的吸收,通過增加外周葡萄糖的攝取和利用來提高胰島素的敏感性。
          毒理研究
          遺傳毒性:格列吡嗪的細菌和體內致突變試驗結果均為陰性。鹽酸二甲雙胍在體外Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴瘤細胞染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗中的結果均為陰性。
          生殖毒性:在劑量達到臨床最大用量的75倍時,格列吡嗪沒有對大鼠生育力產生影響。與甲苯磺丁脲等磺酰脲類藥物類似,格列吡嗪在5-50mg/kg劑量范圍內在大鼠生殖毒性試驗中顯示出輕度的胚胎毒性,這種作用發生在圍產期,且與格列吡嗪的藥理作用有關。在大鼠和家兔試驗中沒有發現格列吡嗪具有致畸作用。鹽酸二甲雙胍在劑量為本品中二甲雙胍每日最高用量的3倍時對雌性和雄性大鼠生育力均無影響。在劑量分別為本品中二甲雙胍每日最高用量的2倍和6倍時,在大鼠和家兔中無致畸作用。
          致癌性:在給藥20個月的大鼠試驗和給藥18個月的小鼠試驗中,格列吡嗪在劑量達到臨床最大用量的75倍時沒有顯示出致癌性。在給藥104周的大鼠試驗和給藥91周的小鼠試驗中,鹽酸二甲雙胍在劑量為本品中二甲雙胍每日最高用量4倍(按體表面積折算)時,在小鼠和雄性大鼠中均未顯示出致癌性,但該劑量可引起雌性大鼠良性子宮間質息肉的發生率升高。
            【藥代動力學】
          據國外文獻報道
          吸收及生物利用度
          二甲雙胍格列吡嗪片
          健康志愿者口服單劑二甲雙胍格列吡嗪片500mg/5mg的生物利用度與同時服用鹽酸二甲雙胍片500mg和格列吡嗪片5mg相同。一次給予健康志愿者二甲雙胍格列吡嗪片500mg/5mg與20%葡萄糖溶液,或20%葡萄糖溶液和食物同服,則食物對本品中格列吡嗪的峰值濃度(Cmax)影響較小,對其藥-時曲線下面積(AUC)無影響;當給予相同規格的本品時,進食與空腹給予20%葡萄糖溶液相比格列吡嗪組分的達峰時間(Tmax)延遲1小時。食物可使本品中鹽酸二甲雙胍組分的Cmax下降14%,而對AUC無影響;進食使Tmax延遲1小時。
          格列吡嗪
          胃腸道吸收迅速、完全?诜䥺蝿┝扛窳羞拎貉帩舛仍1-3小時達到峰值。重復給藥時格列吡嗪在血漿中不會蓄積。正常志愿者總體口服吸收及分布不受進食影響,但吸收時間延遲40分鐘。
          鹽酸二甲雙胍
          空腹條件下口服500mg二甲雙胍片絕對生物利用度約為50%-60%。在口服單劑500mg及1500mg,以及850mg-2550mg研究中,不隨劑量增加成比例增長,其原因是吸收減少而不是清除發生變化。進食可降低鹽酸二甲雙胍吸收程度且吸收時間稍有延遲;進食條件下給予單劑量850mg鹽酸二甲雙胍,與空腹服用相同規格的制劑相比,血藥峰濃度下降40%,AUC下降25%,并且達峰時間延后35分鐘,這些降低的臨床相關性尚不清楚。
          分布
          格列吡嗪
          健康志愿者口服或注射格列吡嗪1小時后,兩種給藥途徑的血清蛋白結合率均為98%-99%。靜脈注射格列吡嗪后的表觀分布容積是11升,顯示本品主要分布在細胞外液中。在小鼠試驗中,通過放射自顯影未檢測到雌雄動物腦或脊髓中有格列吡嗪或其代謝物,妊娠鼠的胚胎中也未檢出。在另一項研究中,大鼠服用放射標記的格列吡嗪后,在大鼠胚胎中檢測到極少量的放射活性。
          鹽酸二甲雙胍
          口服單劑量鹽酸二甲雙胍850mg,表觀分布容積(V/F)平均值約為654±358L。二甲雙胍幾乎不與血漿蛋白結合。二甲雙胍逐步進入紅細胞,這種分布與時間有關,按照常用臨床劑量及給藥方案口服本品,24-48小時內可達到穩態血漿濃度,其濃度值一般小于1µg/mL。在臨床對照試驗中,二甲雙胍在最大給藥劑量下,其最大血漿濃度也不超過5µg/mL。
          代謝與清除
          格列吡嗪
          格列吡嗪代謝廣泛而且主要在肝臟代謝。主要的代謝物為無活性的羥基化物質和極性結合物,主要經尿液排出體外。在尿液中發現不足10%的格列吡嗪原形藥。在健康志愿者中,無論是口服還是靜脈給藥,其清除半衰期為2-4小時,而且兩種給藥途徑的代謝及消除方式是相似的,說明格列吡嗪的首過代謝不明顯。
          鹽酸二甲雙胍
          健康志愿者注射單劑量鹽酸二甲雙胍是以原形藥隨尿液排出,不經肝臟代謝,也不經膽汁排泄;腎臟消除率是肌酐消除率的3.5倍,說明腎小管分泌是鹽酸二甲雙胍的主要消除途徑?诜纂p胍,大約90%被吸收的藥物在24小時內經腎清除,血漿清除半衰期約為6.2小時。血液中的清除半衰期約為17.6小時,表明本品亦分布于紅細胞介質中。
          特殊人群
          2型糖尿病患者
          腎功能正常的2型糖尿病患者,給予單劑量或多劑量的二甲雙胍,藥代動力學與正常人群沒有差異。在常規臨床劑量下二甲雙胍在兩種人群中均沒有蓄積。
          肝功能不全
          在肝功能損害患者中,格列吡嗪的代謝和排泄速度可能減慢(見【注意事項】),沒有在肝功能不全患者中進行二甲雙胍的藥代動力學研究。
          腎功能不全
          在腎功能損害患者中,格列吡嗪的代謝和排泄速度可能會減慢(見【注意事項】)。
          在腎功能低下患者中(根據肌酐清除率),二甲雙胍的血漿及血液中的半衰期會延長,腎臟清除率隨著肌酐清除率的下降同比例降低(見表5,也見【注意事項】:警告)。
          老年患者
          尚沒有格列吡嗪在老年患者中藥代動力學的有關資料。
          在健康老年受試者中進行的二甲雙胍對照藥代動力學研究的有限數據顯示,與年輕健康試驗者相比總血漿清除率降低,半衰期延長,Cmax增大。這些數據表明老年人群二甲雙胍藥代動力學變化主要因腎功能變化引起(見表5)。在年齡≥80歲的患者中,只有在肌酐檢測顯示腎功能沒有下降時才能使用二甲雙胍進行治療。
          兒童
          尚沒有關于格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍在兒童中使用的藥代動力學數據。
          性別
          尚沒有有關性別對格列吡嗪藥代動力學影響的資料。
          根據不同性別(男性19例,女性16例)的使用情況分析,二甲雙胍在糖尿病或非糖尿病試驗人群中的藥代動力學參數沒有差異。同樣,在2型糖尿病患者中進行的對照臨床研究中,顯示二甲雙胍在男性和女性中的降糖效果是相似的。
          種族
          尚沒有有關不同種族格列吡嗪藥代動力學差異的資料。
          沒有進行二甲雙胍在不同種族中使用的藥代動力學參數的研究。在臨床對照研究中,二甲雙胍在白人(n=249),黑人(n=51),以及西班牙人(n=24)中的降糖效果是相似的。
          表5  口服單劑量或多劑量二甲雙胍后藥代動力學參數,均值(±S.D)
          受試人群:二甲雙胍劑量a
          (受試人數)
          Cmaxb
          (µg/mL)
          Tmaxc
          (hrs)
          腎清除率
          (mL/min)
          健康,非糖尿病成人:
          500 mg SDd(24)
          850 mg SD (74)e
          850 mgt.i.d,19劑 (9) f
           
          1.03(±0.33)
          1.60(±0.38)
          2.01(±0.42)
           
          2.75(±0.81)
          2.64(±0.82)
          1.79(±0.94)
           
          600(±132)
          552(±139)
          642(±173)
          成人2型糖尿病患者
          850 mg SD (23)
          850 mgt.i.d,19劑 (9) f
           
          1.48(±0.5)
          1.90(±0.62)
           
          3.32(±1.08)
          2.01(±1.22)
           
          491(±138)
          550(±160)
          老年g,健康非糖尿病
          850 mg SD (12)
           
          2.45(±0.70)
           
          2.71(±1.05)
           
          412(±98)
          腎功能損害成人:850 mg SD
          輕度(CLcrh61-90mL/min)
          中度(CLcr31-60mL/min)
          重度(CLcr10-30mL/min)
           
          1.86(±0.52)
          4.12(±1.83)
          3.93(±0.92)
           
          3.20(±0.45)
          3.75(±0.50)
          4.01(±1.10)
           
          384(±122)
          108(±57)
          130(±90)
          a  除多劑量研究中的前面18次給藥外,均在空腹狀態下使用
          b   血漿峰濃度
          c  達峰時間
          d   SD=單劑量給藥
          e   5項研究的合并結果(平均值),平均年齡32歲(年齡范圍23-59歲)
          f   空腹給藥19次后動力學研究
          g  老年患者,平均年齡71歲(范圍65-81歲)
          h   CLcr=按體表面積為1.73m2校正的肌酐清除率
            【貯 藏】
          密封,25℃以下保存。
            【包 裝】
          鋁塑包裝,12片×2板/盒 12片×3板/盒
            【有 效 期】
          36個月
            【執行標準】
          國家食品藥品監督管理局標準YBH03052012
            【批準文號】
          國藥準字H20120089
            【生產企業】
              企業名稱:西安利君制藥有限責任公司
              地 址:西安灃京工業園利君路(灃五西路) 1號
              郵政編碼:710030
              服務咨詢熱線:(029)84682222 800-840-9198 400-150-9198
              傳真號碼:(029)84261550
              網 址:http://www.bhi-erc.com
          **更多產品信息,請參見藥品說明書,請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。
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